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重编程因子配比决定诱导性多功能干细胞质

    美国麻省理工白头研究所(Whitehead  Institute)研究人员在2011122日那期《细胞-干细胞》(Cell  Stem  Cell)杂志上发表一篇论文,结果表明调整用于将成体细胞重编程为诱导性多功能干细胞(iPSC)的转录因子水平将极大地影响由此形成的诱导性多功能干 细胞的质量。白头研究所创建成员鲁道夫-耶尼施(Rudolf  Jaenisch)说,我认为这一结论是非常令人吃惊的或出乎意料的---这些重编程因子的水平决定诱导性多功能干细胞的质量。我们从未想到它们发挥重要作用,但是实际上它们确实如此。

    通过引入特异性的重编程基因到成体细胞就可以产生诱导性多功能干细胞。这些重编程因子将成体细胞推向到一种类似胚胎干细 胞的多能性状态。像胚胎干细胞那样,诱导性多功能干细胞能够变成身体任何细胞类型,而这一特征也使得它们非常适合用于治疗性细胞移植或构建研究诸如帕金森疾病和阿尔茨海默病之类疾病的细胞系。

    自从2006年创建第一个诱导性多功能干细胞以来,研究人员报道了使用不同的重编程技术产生诱导性多功能干细胞的不同效率和质量。尽管研究人员已证实诱导性多功能干细胞能够完成适用于胚胎干细胞的所有发育测试,但是最新的研究报道鉴定出一些分子差别,而这些差别能够影响它 们的发育潜能,并使得它们不能成为胚胎干细胞的同等物。这些不一致也已使得诱导性多功能干细胞应用前途暗淡,浇灭了科研人员的热情,同时也加重了人们的疑虑:它们可能永远不能用于治疗。

    在2010年一篇报道中,一家实验室使用最前沿的技术将含有四种重编程基因的DNA片段安全地整合到成年小鼠细胞基因组 中,从而构建出诱导性多功能干细胞。在这篇高度公开化的研究中,形成的诱导性多功能干细胞在多能性测试中表现不佳,也不能产生成年小鼠---多能性的最严 格测试。

    然而本篇研究也让人们还对重编程因子能够一致性地产生等同于胚胎干细胞并且完全重编程的细胞的忠实性也产生质疑。该领域很多人将这种情形视作另一枚将诱导性多功能干细胞钉在棺材里的钉子。

    但是对本篇《细胞-干细胞》论文的第一作者布赖斯-凯雷(Bryce  Carey)而言,诱导性多功能干细胞丧钟似乎敲早了。他重复开展实验,改变一些细节,包括重编程因子放置在插入的DNA片段上的次序。令人吃惊的是,这 些微小的变化有深刻的影响:相比更早期的实验条件几近相同的研究,更多的成体细胞转化为高质量的诱导性多功能干细胞。

    凯雷说,我们正尝试显示重编程过程并不像一些人已经认为的那样存在缺点,人们能够非常高频率地分离出这些完全多能性的诱导性多功能干细胞,而且它们拥有胚胎干细胞那样的全部发育潜能。这些参数经常是非常难以控制的,因此山中伸弥(Shinya  Yamanaka)2006年第一次描述的重编程方法仍然是用于研究目的的最可靠方法,我们在作出存在固有限制的结论时应当保持警惕。我们证实重获高质量细胞也不例外。

     该研究得到美国国家科学基金和国家卫生研究院的资助。